2.1. 剖検所見

死亡した患者の身長は154cm、体重は43kgでした。患者の体は、年齢に比べて正常な発達と栄養を示しました。救急医療による注射痕を除いて、表面的な損傷は観察されませんでした。結膜に点状出血は認められなかった。彼女の心臓の重さは192 g(通常の体重、241.92 ± 42.88 g)[3]で、暗赤色の液体の血液が含まれていました(左側に21 g、右側に110 g)。心臓は、ひどく表面的な表面または断面に変性または瘢痕を示さなかった。左肺の重さは424 g(通常体重、349.78 ± 143.69 g)[3]、右肺の重さは471 g(通常体重、396.28 ± 190.63 g)でした[3]。断面では、両方の肺が重度の肺水腫とうっ血を示しました。

剖検前に採取した鼻咽頭スワブを使用して実施されたCOVID-19抗原定量検査では、陰性の結果が得られました。剖検で採取された血清は、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス(A、B)、呼吸器合胞体ウイルス、エプスタインバーウイルス、エンテロウイルス(70、71)、パルボウイルス、およびヒト免疫不全ウイルスに対して陰性でした。鼻咽頭スワブを使用したCOVID-19抗原の定量的検査では、陰性の結果が得られました。ホルマリン固定後の肺、心臓、肝臓、腎臓、胃、十二指腸、横隔膜、大脳の綿棒を使用してCOVID-19に対して実施 されたポリメラーゼ連鎖反応試験の結果も陰性でした。剖検時の血液をLC-MS/MSを用いて薬物毒性試験したところ,陰性であった。

2.2 組織学的所見

剖検臓器は組織学的に検討し,特に切除した心臓,左右心房・心室の前壁・後壁,心房中隔,心室中隔,洞結節,房室結節に着目した.組織サンプルをリン酸緩衝ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋した。次に、厚さ5μmのパラフィン切片をヘマトキシリンとエオジンで染色しました。 肺、心房と隣接する心筋の心膜、肝臓、腎臓、胃、十二指腸、横隔膜に好酸球を含むリンパ球細胞浸潤が認められ(図1)、右心室心膜にも軽度の細胞浸潤が認められました。脳はうっ血を示した。海馬ではわずかなリンパ球浸潤が観察された。抗CD3抗体(Dako 1:200)(図1)および抗CD68抗体(Dako 1:200)(図1)による免疫染色により、浸潤細胞のほとんどがT細胞とマクロファージであることが明らかになりました。

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図1.心臓(左心房)、肺、肝臓、腎臓、横隔膜、胃、十二指腸、膀胱の病理組織。すべての画像は200倍×されています。HE:リンパ球浸潤を示すヘマトキシリンおよびエオジン染色。CD3:CD3 陽性T細胞を含む炎症細胞を示すCD3の免疫組織化学染色。CD68:CD68についての免疫組織化学染色は、マクロファージを含む浸潤細胞を示す。

2.3. 生化学分析

実験室での研究では、SARS-CoV-2抗体の上昇(43600 U / mL、正常0.80未満)、IL-6の上昇(226 pg / mL、正常≦4.0)、わずかに上昇したC反応性タンパク質(0.910 mg / mL)が明らかになりました。IgE(30.8 IU/mL、正常≦170)およびC3(126 mg/dL、正常86-160)は正常範囲内であった。生化学的分析は、SRL, Inc.(東京、日本)によって行われました。

2.4. 診断

ワクチン関連の多臓器炎症の診断は、細菌またはウイルス感染がないこと、自己免疫疾患を示唆する過去の病歴がないこと、アレルギー反応がないこと、およびワクチン以外の薬物曝露がないことに基づいて行われました。心筋膜炎は多臓器炎症の一種です。肺炎が関与しているが、肺炎だけでは突然死の原因になることはめったになく、赤血球を含んだマクロファージの存在と組織像での肺のうっ血性浮腫は、前日からの心不全の兆候を示唆しました。炎症の程度は比較的狭いが、心房を中心とした病巣の存在と息切れは、死の数時間前に心不全の疑いを引き起こす所見である。これにより、死因はワクチン関連の心筋膜炎であると診断され、重度の不整脈と進行性心不全を引き起こしました。

3.1. COVID-19ワクチン接種後の死亡:

ワクチンの開発とその広範な応用は、COVID-19パンデミックとの戦いにおける重要な要素です。COVID-19ワクチンは現在世界中で使用されており、パンデミックの封じ込めに貢献しています。しかし、ワクチンによる有害事象が問題となっています。ワクチン接種後の死亡の場合、ワクチン接種と死亡との関連を評価するための法医学的検査が実施されました[1]、[2]、[4]。これらの症例の大部分はワクチン接種と負の関連がありました。ただし、アナフィラキシー、ワクチン誘発性免疫血栓性血小板減少症、心筋炎、および心膜炎はすべて、ワクチン接種およびワクチン接種関連の死亡との関連が疑われるものとしてリストされています[2]、[4]。村田らはまた、ワクチン接種後の死亡例が5例報告されており、剖検所見は臓器うっ血のみであり、心筋炎の証拠はありませんでした。血液のRNA分析は、好中球の脱顆粒とサイトカインシグナル伝達が対照群でアップレギュレーションされていることを示し、その結果、死亡はサイトカインストームによるものであると結論付けました[<>]。

3.2 COVID-19ワクチン接種後の心筋炎および心膜炎

COVID-19ワクチン接種後の心筋炎および心膜炎の報告は、Albertらによる報告以来増加しています[6]。心筋炎と心膜炎の発生頻度は、平均年齢23歳、すべて男性、死亡なし、心筋炎の2例/ 800,000,25人を含む米軍の調査で報告されています[7]。合計40の米国の病院が心筋炎で20症例/ 2,000,287、心膜炎で37症例/ 2,000,287を報告しました。どちらのグループも男性の嗜好を示し、心筋炎の平均発症年齢は36歳、心膜炎の平均発症年齢は59歳で、どちらのグループでも死亡はありませんでした[8]。北欧のコホート研究では、心筋炎は1,077 / 23,122,522人の患者で発生し、心膜炎は1,149 / 23,122,522人の患者で発生したと報告されています。どちらも16〜24歳の若い男性でより一般的であり、最も一般的には9回目のワクチン接種後に発生しました[0]。したがって、ワクチン接種後の心筋炎および心膜炎の発生率は、それぞれ0008.0〜0047.0%および0019.0〜0050.2022%であった。通常は軽度ですが、これらの状態が発生する可能性があります。ただし、死亡につながる重症例はまれです。19年103月現在、日本のCOVID-82ワクチン接種者数は、10回目で約800億1万人、500回目で約11,<>万人でした[<>]。上記の報告によると、日本ではワクチン接種後に心筋炎が少なくとも<>例、心膜炎が約<>,<>例発生しています。心筋炎と心膜炎の発生率は、ワクチンの<>回目の投与の方が<>回目の接種よりも高いと報告されているため[<>]、ワクチンの<>回目の接種は、この疾患の発生頻度をさらに高める可能性があります。

COVID-19ワクチンが心筋炎と心膜炎を引き起こすメカニズムは不明であるが、いくつかの仮説が提案されている。mRNAワクチンは、その抗原性を低下させるためにヌクレオシドに修飾をもたらす。一部の個人では、mRNAは抗原として認識され、炎症カスケードと免疫経路の活性化をもたらします。そのような場合、心筋炎は全身性炎症反応の一部として発生します[12]、[13]。一部の研究者はまた、一部の患者では、COVID-19ウイルスのスパイクタンパク質と心筋の未知のタンパク質が分子模倣であり、ワクチンが心筋を損傷する抗体を誘発すると仮定しています[14]、[15]。他の人は、筋細胞のアンジオテンシン変換酵素2受容体がmRNAワクチンの糖タンパク質に結合し、筋細胞に対する過敏症を引き起こすと仮定しています[16]。

COVID-19ワクチン接種後の心筋炎の多くの組織学的特徴が報告されており、好酸球の存在と混合した炎症細胞、主にT細胞およびマクロファージを含む浸潤などが報告されています[2]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]。好中球浸潤[17]、[19]、肥満細胞の出現[2]、筋細胞壊死[18]、および収縮バンドの共存[17]、[19]も観察されています。これらの知見は、好酸球細胞と混合したT細胞およびマクロファージ優位の細胞浸潤の知見と一致しているが、ワクチン接種後の心筋炎の特徴ではない。好酸球細胞は、薬物または他の物質に対する過敏反応に続いて心筋炎に現れると言われ[22]、他の組織学的特徴は、ワクチン接種前の心筋虚血や僧帽弁閉鎖不全症などの心臓病や、死に至る疾患の経過によっても影響を受けます[2]、[21].本症例では,心筋膜,肺,肝臓,腎臓,胃,十二指腸,横隔膜,脳に同様の炎症細胞浸潤を認め,全身性炎症を認めた.ワクチン接種後の死亡のRNA配列における好中球の脱顆粒とサイトカインシグナル伝達のアップレギュレーションの報告も、ワクチン接種後のサイトカインのアップレギュレーションが全身性炎症を引き起こすことを示唆しています[3]。これは、好中球の脱顆粒およびサイトカインの増加によるリンパ球の増加と一致する。これらの要因はまた、ワクチン接種後の一般的な副作用である発熱、倦怠感、関節痛を説明する可能性があります。

3.3 心房性心筋炎および心膜炎による死亡

私たちの場合、心臓の炎症は主に両側心房に見られました。心筋膜炎による死亡は、心室を含む心筋への広範な損傷に起因する心不全によって引き起こされることがよくあります[20]。過去には、心房だけで心筋炎による17人の死亡が報告されており、そのすべてが炎症が刺激伝導系に拡大し、心不全を引き起こしたことによる不整脈による死亡と見なされていました[23]、[24]、[19]。日常的な剖検では、心臓の組織学的検査のために心房が切除されることはめったになく、多くの場合、心室のみが検査されます。しかし、本症例のような突然死の場合の死因を調査する場合、大きな変化がない場合、心室の組織学的検査だけでは、心房に限定された病変の欠損のリスクが高まる可能性があることが指摘されています[23]、[24]、[<>]。心房を含む心臓の完全な組織学的検査は、剖検時に明らかな肉眼的死因がない場合に重要です。